ALZHEİMER: TEDAVİSİNİ BULMAYI UNUTTUK MU?

Beyin korteksinde tuhaf, ciddi bir hastalık süreci…

Mart 1901’de 50 yaşında bir kadın kocasının fark ettiği paranoyak şikayetler nedeniyle Frankfurt Psikiyatri Hastanesi’ne getirildi. Bu hastanede çalışan kıdemli asistan Alois tarafından takip edilen Auguste isimli bu hasta, hafıza-uyku bozuklukları, saldırgan davranışlar ve ilerleyici kafa karışıklığı belirtileri gösteriyordu. 5 yıl boyunca hastanede takip edilen Auguste, semptomlarının giderek şiddetlenmesi ve önlenememesi üzerine vefat etti. Otopsisinde hastasının beynini yapısal ve histolojik olarak inceleme fırsatı bulan Alois, beyninde nörofibriller düğümler ve belirgin plaklar olduğunu tarifledi. Bu o zamana kadar görülen hastalıklara hiç benzemiyordu. 5 yıl boyunca edindiği klinik bilgileri ve beyindeki keşiflerini harmanlayarak 3 Kasım 1906’da Alois Alzheimer, bir psikiyatrist toplantısında bu hastalığı ‘‘Beyin korteksinde tuhaf, ciddi bir hastalık süreci’’ olarak ilk kez tanımladı. Onun bu buluşu, bugün milyonlarca insanı etkileyen bu nörodejeneratif hastalığı tanımamıza imkan sağladı.

Alois ALZHEIMER(1864-1915)

Alzheimer, beyinde beta amiloid plakları ve nörofibriler düğümler birikimiyle karakterize bir hastalıktır. 2020 itibariyle dünyada 55 milyondan fazla insan Alzheimer hastalığıyla yaşıyor. Her yıl 10 milyondan fazla insan yeni tanı alıyor, bu her 3 saniyede bir yeni vaka anlamına geliyor. Peki dünyamızı çepeçevre saran bu hastalığın tedavisinde ne durumdayız? Mucizevi bir tedavimiz var mı yoksa hala o mucizenin kapımızı çalmasını mı bekliyoruz?

Ben Buse Naz ve TıpKampüs Blog’un bana ayrılan bu kısmında size bu soruların cevaplarını vermeye çalışacağım. Soruların cevaplarından önce hadi yenmeye çalıştığımız düşmanı tanıyalım.

Düşman: Alzheimer Beyinde Ne Yapıyor?

Beyin hücrelerinin hücre zarında Amiloid Prekürsör Protein (APP) adı verilen bir yapı bulunur. Bu yapı sekretazlar tarafından parçalara bölünür ve bu parçalar nöral fonksiyonlar için gerekli yerlerde kullanılır. Sekretazları veya APP proteinini kodlayan genlerdeki mutasyonlar sonucu APP molekülü yanlış yerden parçalara bölünür ve mutasyonlu bölünme sonucunda oluşan hatalı parçalara beta amiloid denir. Bu amiloid parçaları diğerleri gibi çözünebilir değildir. O yüzden giderek nöronların arasındaki matrikste birikmeye başlar, bu da nöronlar arasında asetilkolin molekülüyle sağlanan haberleşmeyi etkiler. Aynı zamanda glutamat reuptake hücrelerinin çalışmasını engeller ve beyinde glutamat birikir. Fazla glutamat nöronların sürekli aktive olmasına ve glutamat toksisitesine sebep olabilir.

Nöronların içindeki mikrotübüllerde Tau adı verilen ve stabiliteyi sağlayan proteinler vardır. Bu proteinler nöral transportta ve nöroronların beslenmesinde büyük önem taşır. Beta amiloidlerin birikmesi, çeşitli moleküler mekanizmalar sonucu Tau adlı proteinlerin fosforlanmasına yani mikrotübüllerden ayrılıp nöronların içinde birikmelerine neden olur. Bu birikme mikrotübüllerin fonksiyonların bozulmasına neden olur.

Alzheirmer Hastalığı’nın patolojisinde beta amiloid plakları ve Tau protein birikimleri

Hastalığın bir diğer mekanizması ise beyindeki nöronlara yardımcı bağışıklık hücrelerinin etkilenmesiyle ortaya çıkar. Bu hücreler mikroglia ve astrositlerdir. Mikroglialar fizyolojik olarak nöronların beslenmesini, korunmasını sağlayan ve zararlı-biriken maddeleri fagosite eden hücrelerdir. Hastalık patolojisinde ise beta amiloid ve Tau birikimleri sonucunda beyni bu zararlı maddelerden arındırmak için inflamasyon oluşturarak beyin hücrelerini korumaya çalışırlar. Fakat işler istedikleri gibi gitmez. Kronik birikim sonucunda mikrogliaların sürekli inflamatuar sitokinleri (IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-γ) salgılaması sonucu oluşan nöroinflamasyon, zaman geçtikçe sağlıklı nöronlara da zarar veren durdurulamaz bir süreç haline gelir. Mikrogliaların oluşturdukları nöroinflamasyon diğer nöronlara da zarar vererek hastalığın kötüleşmesine neden olur.

Mikroglia ve astrositlerin neden olduğu nöroinflamasyonun basamakları

Bunun yanında inflamasyonun getirdiği oksidatif stres ve vasküler yaşlanma sonucu kronik hipoksi gibi birçok neden Alzheimer patolojisine katkı sağlayarak nöron dejenerasyonuna neden olabilir. Peki bu kompleks mekanizmalı hastalığa-düşmana karşı bizim şu anki silahlarımız neler?

Silahlar: Şimdiki tedavilerimiz

Alzheimer tedavisinde kullanılan ilaçlar

a) Geleneksel Tedavilerimiz

Alzheimer’ı tedavi etmenin zorluğu sadece tam aydınlatılamamış mekanizmasından kaynaklanmaz. Biz hastaya doğru tanıyı koymaya, etkili tedavileri bulup uygulamaya çalışırken Alzheimer uyumaz ve hızla ilerleyerek sağlıklı nöronlarımızın sinyal iletimini de bozar. Bunu en önemli sinyal moleküllerimizden olan asetilkolini azaltarak yapar.

Asetilkolinin sağladığı sinyal iletimi beynimizdeki hafıza depolama, kritikal düşünce ve dili anlaşılır kullanma yeteneklerini göstermemize olanak sağlar. Asetilkolin azlığında beyin bu fonksiyonlarda yavaş ama kesin bir azalma gösterir. Hastalar gittikleri yeri, yemek yiyip yemediklerini unutur ve en son severek evlendikleri insanları bile hatırlayamaz hale gelebilirler. Bunu önlemek için kolinesteraz inhibitörleri kullanılır. Bu ilaçlar, asetilkolinin yıkılmasını engelleyerek sinapstaki molekül miktarını arttırmış olur.

Mekanizmada bahsettiğimiz gibi glutamat, öğrenme ve hafıza için önemli bir iletim molekülü olmasına rağmen geri alım molekülleri hastalık tarafından zarar gördüğünden dolayı çok fazla birikerek nöral toksisiteye yol açar. Hastada bu kadar glutamat birikmesi nöronlara zarar verir ve hastalığın daha progresif ilerlemesine sebep olur. Bu yüzden hastalara memantine grubu ilaçlar veririz. Bu hastalarda aynı ilk hastamız Auguste’de olduğu gibi paranoyak davranışlar, ağlama nöbetleri, ajitasyon benzeri belirtiler de görülebilir. Bu sebeple antipsikotik ilaçlarımızdan olan Brexpiprazole, Alzheimer ilişkili psikozlar için kullanılabilir.

Bu bilgiler ışığında bu ilaçlar ve Alzheimer arasındaki bağlantı dikkatinizi çekti mi? Alzheimer tedavisinin en büyük zorluğu işte burası: Biz geleneksel ilaçlarla Alzheimer’ı tedavi etmiyoruz, mekanizmasının insanda yarattığı anormal belirtileri azaltmaya çalışıyoruz. Aynı Neo’nun Matrix’te yaptığı gibi gelen kurşunları durdurup bize çarpmasını engellemeye, yavaşlatmaya çalışıyoruz ama bu tedaviler henüz siyah giyimli adamları yok edecek kadar güçlü çözümler değiller.

Matrix – Neo

Burdan anlaşıldığı gibi yenilikçi tedavilerdeki amacımız sadece semptoma yönelik bir önleme, bir yavaşlatma tekniği değil; hastalık mekanizmasındaki önemli yolakları hatta belki genetik mutasyonları bulup Alzheimer’ı tamamen durduracak ilaçlar bulmaktır. Tahmin edersiniz ki bu kadar yaygın bir hastalık için, tam da bu hedefle bilim insanları durmadan çalışıyor.

b) Yeni İlaç Hedefleri ve Hastalığı Modifiye Edici Terapiler     

Yeni bir hedef denildiğine bakmayın, bu hastalığın yok edilmesinde hedef alınacak birinci molekül Alois’in gördüğü plaklardan başkası değil. Alzheimer hastalığının başlangıcı beta amiloid plakların mutasyona uğramış sekretazlar tarafından hatalı bölünmesine ve beta amiloidlerin birikmesine dayanır. Bunun için sekretaz inhibitörleri, T hücrelerini uyarıp bu hücrelerin biriken amiloidleri temizlemesini sağlatacak ilaçlar ve direkt birikimleri hedef alan antikorlar üretilmiştir. Bu ilaçlar tüm amiloidleri tanıyıp onları çöktürmek ve vücuttan temizlemeyi amaçlar.

Yapılan çalışmalarda amiloid yükünün azaltılmasının klinik iyileşmelere yol açtığı da ispatlanmıştır. Ancak bu nöral fonksiyonları düzenleyen yeterli sayıda amiloidi de azaltmaz mı? Kesinlikle azaltır. Daha önce söylediğim gibi doğru bölünmüş amiloidler nöral fonksiyonlar için oldukça önemlidir ve maalesef bu ilaçlar sadece hatalı bölünen amiloidlere özel değildir. Bu handikap yüzünden bu grup ilaçlar, birikimi azaltmalarına rağmen klinik olarak belirgin iyileşmelere- mucizelere henüz neden olmadılar.

İkinci hedefimiz, nörofibriler düğümler… Tau proteinlerinin yol açtığı bu birikimler, nöral kayıp açısından oldukça önemli. Tau’nun birikmesine sebep olan fosforlanmayı inhibe edecek kinaz adlı enzimler bunu engellemek için biçilmiş kaftan. Bu ilaçlar hala klinik faz sürecinde ve sadece Tau birikimini engellemenin hastalığın genelinde nasıl bir iyileştirici etkiye sahip olacağı da merak konusu.

Bu yeni silahların en önemli hedeflerinden biri elbette her şeyi büyüten ve ilerleyici bir hasara sebep olan nöroinflamasyon. Mikrogliaların başlattığı, biriken amiloid ve Tau’lara karşı alevlenen bu inflamasyonu nasıl durdurabiliriz? İnflamasyonu çağıran sitokinleri engelleyebiliriz veya mikrogliaları hedef alarak sayılarını azaltırız, böylece inflamasyonu durdurabiliriz. Tabii, kesinlikle işe yarar. Buradaki sorun ise şurada başlıyor; bahsettiğim gibi mikroglialar beyin hücrelerini temizlemeye, beslenmelerini ve homeostasisini sağlamaya yarar. Hastanın mikrogliaları tam olarak eski işlevlerini yapmasa da mikrogliaları hastalığa karşı güçlendirip temizleme fonksiyonlarından yararlanmak varken neden onları tamamen azaltıyoruz? Hem inflamasyonu durduran hem de mikrogliaları çalıştıran bir ilaç yok mu?

c) İkisini de Yapan Bir İlaç: TIM3 Checkpoint İnhibitörü

TIM3 checkpoint molekülü başka deyişle HAVCR2 geni, geç başlangıçlı Alzheimer’ın risk faktörlerinden biri olarak bulundu. Bu gen varlığı zaten hasta olan mikrogliaların inflamasyon ve fagositoz konularında Alzheimer’ı körüklemesine yol açıyor.

Alzheimerlı hastanın mikrogliaları bir başka… Bu mikroglialar hastalık sebepli moleküler süreçlerden etkilenip eski düzenlerini bırakıyor ve nörodejeneratif bir hale dönüşüyorlar. Nöron yıkıcı, homeostasiyi sağlayamayan hatta bozan bu mikroglialar hastalığın ilerleyişine hız katıyor.

Alzheimer Hastalığı’nda mikroglialarda yaşanan değişiklikler

Bunu engellemek için fare deneylerinde HAVCR2 genini silen bilim insanları, bu parsiyel silinmenin mikrogliayı azalmış nöroinflamasyon ve gelişmiş bir fagositoz özelliği olan yeni bir türe programladığını gösterdi. Hem hasta mikroglia yükünden kurtulmayı hem de nöral düzeni getirmeyi sağlayan bu çalışmanın hayvan deneyleri sonuçları oldukça umut verici.

Eğer işe yararsa Alzheimer’ın iki ana mekanizmasını hedef alan bu ilaç, sizce aradığımız mucize olabilir mi? Bunu ilerleyen klinik fazlardaki ve insan deneylerindeki sonuçlar kesin olarak söyleyecek. Yalnız belirtmeliyim ki daha 1 ay önce Nature’da yayınlanan bu çalışma, Alzheimer’ı direkt olarak mekanizmasından-kendisinden vurmasıyla bana en çok umut veren ilaç keşfi oldu.

Neredeydik? Neredeyiz?

İlk hasta, Auguste şimdi hayatta olsaydı semptomlarını giderecek ilaç gruplarını kullanabilirdik ama hastalığın ilerleyişini önleme veya yok etme anlamında yöntemlerimiz hala 100 yıl öncesine benziyor.

Yepyeni fikirler, klinik fazda bir sürü ilaç çalışması olmasına rağmen Alzheimer’ın tedavisi ilerleyen tıp bilimine kıyasla çok geride kaldı. Bunun sebepleri arasında diğer büyük çaplı hastalıklar; kanser, HIV/AIDS, Covid 19 kadar önemli görülmemesi ve bu hastalıkların ilaç geliştirmek amacıyla aldığı yatırımı almaması da var. Alzheimer’ın yaşlılıkla pekiştirilmesi bu kadar sık görülen bir hastalık olmasına rağmen göz ardı edilmesine sebep oluyor. Aynı zamanda Alzheimer henüz açıklanamamış nörolojik mekanizmalara dayandığı için kompleks görülüyor. Elbette bu sebepler araştırmaya devam etmek için engel değil.

Hepimiz gözümüz dolarak izlediğimiz The Notebook’ta Allie’nin Noah ile yaşadığı onca güzel anıyı hatırlamasını isterdik değil mi? Her gün bir hikaye dinler gibi yaşadıklarını dinleyen Allie, gençliğinde aşık olduğu Noah’ın onun eşi olduğunu bile hatırlamıyordu.

The Notebook

Yerli yapımlarımızdan Şahsiyet isimli dizide başrol Agah, Alzheimer olduğunu öğrendiğinde önce şahsiyetini-kişiliğini kaybetmekten korktu. Yaşadıkları ve bildikleri onun şahsiyetiydi çünkü. Bunun kontrol edemediği bir hastalık olduğunu ise çok sevdiği kedisini sadece beslemeyi unuttuğu için kaybedince anladı. Alzheimer geldi, Agah’ın hayatını yerle bir etti ve o bu sürece tıpkı bizler gibi sadece seyirci kalabildi.

Şahsiyet

Gerek sosyal hayatımızda gerek şu an toplumumuzda Alzheimer’ın yeri tartışılamaz derecede gerçek. Bu hastalık gözümüzün önünde, sevdiklerimizi etkiliyor ve yüz yıllardır açık bir şekilde tedavisinin bulunmasını bekliyor. Toplumumuzun ilaç ihtiyacı, refahının sağlanması ve sağlık sistemimize olan yük önemli konular tabii ancak en önemlisi bu hastalığın yarın etkilediği kişilerden biri siz de olabilirsiniz.

Ortalama yaşam süresinin neredeyse 80 yıl olduğu ülkemizde, bu yazıyı okuyan 100 kişiden 10’u bu hastalığa yakalanacak. Hayır, siz okuduğunuz için yakalanmayacaksınız; 65 yaşından sonra nüfusun yüzde 10’u bu hastalıkla mücadele edecek. Yani bu hastalık sadece yaşlıların değil, her birimizin hastalığı. Dilerim ki tüm Alzheimer hastaları için aradığımız bu mucizenin kapıları açılır. Onların anılarını birlikte hatırlayamasak da, hep beraber bu bilinçle onlar için var olabiliriz. Eğer bunu başarabilirsek hiçbir birey bu hastalık yüzünden şahsiyetini kaybetmez ve destansı aşk hikayeleri tam da olması gerektiği gibi hep hatırda kalır.

Sağlıklı kalmayı ve hatırlamayı unutmayın.

Daha ileri okumalar için Alzheimer’ın patogenezi hakkındaki makaleye buradan  ve bu konuyu çok iyi özetleyen TEDx konuşmasına buradan ulaşabilirsiniz.